医药化工产业升级中的投资机会

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从杀虫剂和化肥，合成纤维，橡胶和塑料，汽油和沥青...我们的日常必需品与化学产品密不可分。一般来说，任何用化学方法改变物质的组成和结构或合成新物质的人都属于化学工业的范畴，所获得的产品都是化学产品。

除了食物、衣服、住房和交通，医院药房的药品也是典型的化学产品——由化学技术生产。无论是原料和中间体的生产，还是新药研发中新分子的合成，从广义上说，它都是制药和化学工业的范畴。

丰瑞资本一直关注产业升级带来的结构性机遇，不断在新技术改造和壮大传统产业的交叉领域寻找新的应用场景和新的增长点。科技医疗，包括医药和化工产业的升级，是丰瑞资本的重点布局方向之一。我们认为:

医药化工行业面临结构升级的压力

自动化是合成化学的主要趋势

技术改造和创新驱动是产业升级的必由之路

01

中国医药化工现状；

大而不强，效率低下，成本上升

▍整个化学工业虽大但并不强大

自20世纪80年代开始化学工业转移以来，中国已成为世界上最大的化学生产基地，产能高达40%；此外，中国也是仅次于美国的世界第二大化学品消费市场。

然而，中国目前的化学工业仍处于全球产业链的低端。

以精细化工率(精细化工产值占化学工业总产值的比率)为例，它是衡量一个国家或地区化学工业发达程度和化学科技水平的重要指标之一。目前，中国的精细化工率已达到45%左右，但与北美、西欧和日本等发达经济体60-70%的平均精细化工率相比，空.仍有很大提高

又如，在美国《化学与工程新闻》(Chemical and Engineering News)7月份公布的2019年全球50大化学公司名单中，欧洲和美国占据了26个席位，日本和韩国分别有8家和4家公司入围，而中国大陆只有2家公司入围。

▍仿制药行业被迫整合和升级

早年，中国的仿制药给人的印象是质量不好，价格虚高。为了解决这些问题，国家自2015年以来进行了一系列政策改革。

如果一致性评价解决了药品质量问题，那么集中采购制度就是要挤出流通和销售中的成本损失，这样利润才能回到生产，仿制药价格才能回到理性。

2018年12月6日，“4+7”产品中标价格公布，平均价格下降52%，部分药品价格下降高达96%。今年8月底，“4+7”批量采购在全国31个省市正式启动。

今天(2019年9月24日)恰好是第二轮带量采购招标。虽然最终结果尚未公布，但根据各大制药公司公布的报价信息，本轮“4+7”竞争比第一轮更加激烈，25个几十亿品种的市场格局将会突然发生变化。

一方面，药品价格急剧下降，另一方面，环境保护成本和劳动力成本急剧上升。即使他们中标，也可能赚不到钱，这对许多企业来说是生死攸关的考验。产业结构调整已经开始，转型升级迫在眉睫。

▍为新药研发服务的cro行业也面临升级压力

cro(R&D医疗合同外包服务机构)起源于20世纪70年代的美国，是医药公司为了降低自身成本而外包非核心R&D业务的新兴行业。由于中国已经有了一个相对完整的化学产业链，高校的扩张提供了大量的化学相关人才，2000年后，中国化学工业进入了一个快速增长的时期，出现了无锡制药等行业巨头。

据统计，2017年国内临床前cro市场达到240亿元，占全球市场的40%以上，其中化学合成业务约占一半。

从人均产出来看，在2005年之前，一个合成工人可以贡献12-13万美元的平均年收入，但在2015年之后，这个数字下降到大约7万美元。在过去的十年里，随着员工工资和运营成本的增加，人均利润率迅速下降，只需要雇佣更多的员工来保持利润增长。因此，2015年后，国内cro进入整合阶段，行业迅速洗牌。

02

成本结构调整的趋势——以机代人

从技术发展的历史来看，有两条成本曲线，一条是机械化和自动化的成本曲线，通常呈下降趋势；另一个是劳动力成本曲线，通常呈上升趋势。两条曲线的交点是机器代替人的时间节点。一旦这一结果发生，就不会逆转。对于化学合成来说，随着劳动力成本的增加和劳动力供给的下降，机器代替人的自动化节点正在加速。

▍有机地合成了大脑、手和眼睛

有机合成可分为四个步骤:路线设计、反应实施、分离纯化和证据分析。

形象地说，路线设计就像人脑产生的一系列指令，最需要知识和经验，也是目前自动化程度最低的环节。

中间的两个步骤，反应执行和分离纯化，就像人类的四肢执行大脑的指令。不难想象，任何可以用手完成的工作都很容易被机器取代。

事实上，从制药公司礼来公司的机器人化学反应操作系统，到基于分子量的全自动分离和纯化系统，这两个模块化步骤已经基本实现了自动化。

最后一步是分析证据，就像眼睛一样，不仅要看到四肢执行指令的结果，还要把信息反馈给大脑，这样大脑才能做出判断和决定，并产生新的指令。这个环节的自动化程度不高，我们以后再讨论。

▍诞生有机合成机器人

让我们先来看看有机合成的两个中间步骤自动化的最新进展:反应实施和分离纯化。

2019年1月，格拉斯哥大学的克罗宁研究小组在科学杂志上发表了一篇文章，报道了他们发明的化学合成机器人系统。通过这个系统，他们合成了三种药物分子。

如下图所示，各种玻璃仪器通过骨架管道连接，每个仪器都有自己的物理路径，骨架由计算机控制。合成分子时，只需将文献中的合成方法和步骤转化为可执行的程序指令，计算机就可以将指令通过控制骨架，将所需的溶剂和原料加入到正确的玻璃仪器中，然后逐步完成整个实验过程。

2019年8月，麻省理工学院(mit)的研究小组也在《科学》杂志上发表了一篇论文，报道了一个结合人工智能(ai)设计合成路线和机器人执行的自动合成平台。

与使用普通实验室仪器和设备的英国研究小组不同，麻省理工学院研究小组采用流动化学方案，即反应发生在流经非常细的管道时。如果所有的步骤如加料、混合、反应、分离和纯化都被制成即插即用的流动化学模块，那么所需的模块可以被组装和合成为不同的分子，如乐高积木。合成完成后，一个接一个地移除构建块，清洗并放回原位。

▍ai设计综合路线——人脑能被取代吗？

在8月的这篇科学文章中，除了微流体代替人类完成了反应实施和分离纯化的操作过程外，另一个重要的发展是所谓的人工智能设计合成路线。我们来谈谈路线设计的大脑功能能否被替代。

设计合成路线是有机化学家的基本技能，而这一技能取决于他/她设计的路线是否可行和有效。这个过程在很大程度上依赖于他们的训练和过去的经验。

那么，从理论上讲，如果计算机能够学习所有的化学反应数据并提取规律，它就能超越人脑。因此，自20世纪60年代e. j. corey教授提出逆综合分析(所谓路线设计)的概念以来，计算机辅助综合路线设计(casp)出现了，他本人也进行了许多探索和尝试。只是在科里的时代，由于化学反应的数据积累不足和计算算法的限制，这个方向一直发展缓慢。

路径1:深度学习

在2018年3月的一篇《自然》杂志的文章中，沃勒的研究小组使用了三个深度学习神经网络和一个蒙特卡罗搜索来学习2015年前的化学反应数据。据说，它实现了与合成人员相同的路线设计水平，并将这一领域再次推向前沿。

麻省理工学院研究小组开发的上述路线设计软件askcos采用了类似的解决方案。

事实上，沃勒集团和麻省理工学院集团给出的例子在有机化学家的眼中并不难合成，尤其是在麻省理工学院集团的文章中，其中许多都是已知的分子。因此，这些基于深度学习和神经网络的解决方案对于具有复杂或长合成步骤的未知分子是否具有商业价值仍有待验证。

路径2:经验法则

另一个与上述不同的解决方案是由韩国蔚山国家科学技术研究所(unist)的grzybowski教授开发的名为chematica的软件(现被德国制药巨头默克收购，并更名为synthia)，该软件完全基于经验法则。

令人惊讶和钦佩的是，自2001年以来，团队中有经验的合成化学家花了17年的时间，从700多万个化学反应数据中，逐一写出了所有的反应规则、条件和例外，大约有7万到8万个。然后，对于新分子，只需要搜索、匹配和推荐一个或几个合成路径。

以上两种解决方案各有优缺点。synthia推荐路线的准确性很好，但不可避免地带有主观性和偏见；随着新响应数据的不断生成，更新和补充以前的规则工作量大、效率低；使用客户自己的数据很难定制和升级，只能停留在一般的软件层面。

相反，完全基于数据的深度学习没有主观性和偏见，并且更容易将新数据与客户数据相集成。然而，由于化学反应数据的不平衡(某些类型的化学反应数据超过一百万，而某些类型的反应可能只有几十个)、数据本身的质量问题(错误的结果或输入错误)和预测过程/结果的不可预测性(神经网络的黑箱过程)，这条道路将很快达到上限。

丰瑞资本投资武汉智华科技(化工部)，采取了第三条道路，即以化学家经验为指导的机器学习。该方案不仅能充分利用数据生成规则避免人们的主观偏见，而且使学习过程具有可解释性和可调整性。武汉智华科技可以为客户提供基于基础数据的通用综合布线设计软件，也可以结合企业自身数据提供定制的软件服务，得到了行业用户的认可。之所以选择这条道路，是因为创始人具有化学合成和it的双重背景，并在这个方向有着更深的理解和长期的积累。

▍从自动化到智能的最后一环

当然，人工智能路线设计，无论多么成熟和强大，目前只能替代80-90%的人脑，因为数据闭环还没有形成，计算机还不能根据结果进行分析和判断。因此，还有最后一个环节需要打开，那就是化学反应的智能监控，也就是让算法判断某个反应是否已经获得了预期的产物，如果产率低如何优化，如果没有产物怎么办。

如果从路线设计(大脑)中预测出最可行的反应路线，由自动合成器(手)实现，然后将结果监测(眼睛)并反馈给路线设计软件(大脑)进行调整和优化(判断和决策)，这三个步骤都可以自动化，数据可以快速积累并反复升级，那么有机合成的工作离智能化不远了。

03

产业升级之路:由技术改造和创新驱动

在医药化工产业升级的背景下，降本增效和节能环保是两大主题。接下来，我们将重点讨论催化反应可以发挥的作用。

▍催化不仅是生命活动的普遍现象，也是现代化学工业的基础。

自1910年实现合成氨大规模生产以来，催化合成作为化学工业中最常用的技术手段，已有数百年的发展历史。

到目前为止，大约90%的化学产品是通过催化作用生产的，这表明催化在合成化学中起着重要的作用。

近30年来，催化领域得到了突飞猛进的发展。从2001年的不对称氢化/氧化，2005年的烯烃复分解，2010年的钯催化碳-碳偶联，到2018年的酶导向进化和酶催化，十几个诺贝尔奖获得者诞生在这个领域。

催化反应的核心是降低反应能垒，提高反应速度，从而降低原料和相关化学品的消耗，避免副反应，提高原子经济性。它是化工行业降低成本、提高效率、节约能源和保护环境的重要手段之一。

在药物研发领域，催化反应被广泛应用。在研发阶段，许多传统有机合成难以制备的新型结构可以通过催化反应高效合成(产率高、合成路线短、选择性高)。在生产阶段，成本可控、绿色安全的工艺路线离不开催化。

美国制药巨头默克的▍工业传奇

默克公司的药物合成技术一直以其高标准和高水平而闻名，这在业界几乎无人能超越，其独特的技术是20多年前建立的高通量催化筛选平台。默克在催化领域的长期投资在工业界和学术界留下了许多故事:

近年来，美国食品和药物管理局批准的小分子药物合成的许多关键步骤是催化反应。默克公司凭借其高超的技术三次获得美国总统绿色化学挑战奖，即2006年和2010年的降糖药物西格列汀和2017年的抗病毒药物来特莫韦。

2006年，一种新的不对称催化加氢技术被引入西他列汀的生产过程，可减少80%的工业废物，工业废水减少到0，成本降低70%。

四年后，2010年，与codexis公司合作，通过酶催化缩短了工艺步骤，在原工艺条件下总占地和废物产生量减少了10-13%，产率提高了56%。同一种药物进一步优化了工艺，再次获奖。

在2017年来特莫韦的生产过程中，采用高通量方法筛选出价格低廉、稳定、易再生的催化剂，使原料成本降低了93%，用水量降低了90%，碳足迹降低了89%。

这三个绿色化学挑战奖都是由于催化反应的应用，这使得生产过程既环保又经济。它们必须被视为制药业可持续生产的经典案例。

此外，默克还支持美国普林斯顿大学建立了一个催化筛选中心，该中心不仅用于催化合成方法的研究，还致力于加速大学和研究机构中诞生的新型催化剂体系的产业化，这是一个产学研相结合的模式。

▍为什么需要高通量筛查？

由于催化体系中涉及的组分和参数很多，很难从理论上推断出哪个是最佳组合，所以我们不得不借助实验来寻找和优化它。

假设一个反应有四个变量，每个变量有五个选择，所以当结合起来，有54= 625个条件可以尝试。在传统的有机化学实验室中，即使是训练有素、经验丰富的实验人员也需要至少几个月甚至半年的时间来完成这些尝试。

采用高通量催化筛选技术，可以批量筛选数百甚至数千个反应条件，快速找到最佳组合，整个过程可以缩短到半个月甚至三到五天，大大提高了效率，节约了时间和成本。

从下图中可以看出，每个小孔都是一个反应，因此一次可以探索96种不同的条件。如此少量的反应很容易受到空气体中的氧气和水蒸气的影响。因此，为了保证结果的可比性，必须在无水无氧的手套箱中进行反应，并保证每个小孔加热均匀，搅拌充分。最后，需要高通量分析方法来准确检测每个反应的结果，然后根据这些结果指导下一轮优化。

在这个方向上，丰瑞资本投资苏州芙蓉花化工有限公司，因为其创始团队在催化筛选和工艺优化方面有着多年的经验。苏州芙蓉化工基于标准默克公司的高通量催化筛选平台和普林斯顿大学的催化筛选中心，为客户提供各种类型的催化筛选服务。同时，苏州芙蓉花化工正与国内催化领域的知名教授合作，加快国内自主研发成果的产业化应用。

除了上述合成自动化和催化条件的高通量筛选之外，合成生物学等颠覆性技术也将极大地推动产业升级。这些是我们长期乐观和支持的方向。

边肖:王艺臻，丰瑞资本副总裁，电子邮件:伊凯@freesvc

王专注于科学、技术、医疗保健和新药研发方面的投资。在加入丰瑞资本之前，他在无锡制药的国内新药研发服务部工作，参与各种药物的研发和临床应用的准备。王拥有哈佛大学博士学位，毕业于北京大学化学学院，并在哈佛与麻省理工联合开办的布罗德研究所(broad Institute)担任博士后研究员。